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超微粉碎技术提高愈风宁心片溶出度的研究
发布时间:2018-12-07 浏览量:1466

超微粉碎技术提高愈风宁心片溶出度的研究

苏瑞强,林峰,李杰 ,    庄建民

山东鲁南制药厂,山东 临沂 276003

愈风宁心片为葛根药材乙醇提取物与葛根细粉经混合制粒、压片而成,《中国药典》 2000 年版一部

以葛根素作为指标成份控制;本品具有解颈止痛、增加脑及冠状动脉血流量的作用。用于高血压头晕,

头痛,颈项疼痛,冠心病,心绞痛,神经性头痛, 早期突发性耳聋等病症 [1] 。 其主要有效成份为葛根

素,据报道其口服给药在动物体内生物利用度较低,有关人体内生物利用度的研究尚未见报道 [2 3] 。鉴

于固体口服制剂的生物利用度与药物溶出度密切相关, 我们研究了葛根细粉的粉碎工艺技术与愈风宁

心片溶出度的关系,现报道如下。

1 、仪器与试药

BJ- 2 型崩解仪(天津市国铭医药设备公司); RCZ-8A 型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);  LC-10A  高效液相色谱仪( LC-10AD  泵, SPD-10AUV  检测器, C-R7A  数据处理机), Shim - Pack-ODS

6.0 × 150 mm )柱; JL9200  激光粒度仪(济南微纳仪器有限公司);葛根素对照品 (中国药品生物制

品检定所);葛根药材(购于陕西镇平县医药公司),经鉴定为豆科植物野葛 Pueraria lobata ( Willd.)Ohwi

的干燥根; SF -60  型普通粉碎机(常熟中药制药机械厂);试验型微粉机甲醇、乙醇为分析纯。

2 、实验方法

2.1 样品制备

2.1.1 葛根浸膏提取

取葛根粗粉 850 g ,用 85%  乙醇加热回流提取三次,第一次加 8 倍量提取 4 小时,第二、三次各加

6 倍量提取 3 小时,放出滤过,合并滤液,回收乙醇,减压浓缩至相对密度为 1.32 70 ℃)放出即得。

2.1.2 葛根细粉的制备及粒度分布检查

细粉 A :用普通粉碎机(罗底 100 目)将葛根片粉碎后再过 200 目细筛即得。

细粉 B :每次取葛根片 4 00g 投进三清易辰微粉机粉碎 13 分钟(此时间经实验以 100% 200 目筛确定)放出即得。

粒度分布检查:利用激光粒度仪对细粉 A 、细粉 B 的粒度( 0.6 90µ m )分布情况进行了检测。

2.1.3 片剂制备(素片)

A :取葛根( 850 g )提取浸膏与细粉 A  150 g 混合干燥,粉碎后过 100 目筛加适量淀粉、羧甲基

纤维素混匀,用 70%  乙醇润湿制粒、干燥整粒,加 0.5% 硬脂酸镁混匀后压片 1000 片(片重 220 mg )。

B :取葛根( 850 g )提取浸膏与细粉 B  150 g  混合干燥,粉碎后过 100 目筛加适量淀粉、羧甲基

纤维素混匀,用 70%  乙醇润湿制粒、干燥整粒,加 0.5% 硬脂酸镁混匀后压片 1000 片(片重 220 mg )。

2.2 溶出度研究

2.2.1 色谱条件

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相:甲醇 - 水( 25 75 );流速 1 ml · min -1 ;柱温为室温;

检测波长为 250 nm

2.2.2 崩解度测定

按《中国药典》 2000 年版一部片剂通则项下崩解时限的检验方法,取三批片 A 样测得的崩解时限

分别为 42 ± 3 min 44 ± 2 min 45 ± 2 min ;取三批片 B 样测得的崩解时限分别为 43 ± 3 min 45 ± 2 min

45 ± 7 min ;均符合其规定。

2.2.3 线性范围

精密称取葛根素对照品 10 mg ,置 25 ml 量瓶中,加 30% 乙醇稀释至刻度,摇匀;分别精密量取 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 ml ,置 10 ml  量瓶中,用 30% 乙醇稀释至刻度,在上述色谱条件下测定葛根素

色谱峰面积。以浓度 C 为横坐标 , 峰面积 A 为纵坐标,按最小二乘法进行线性回归 得回归方程 C=7.92

×10 -2 A – 1.86×10 -1 ,r =0.9992 ,葛根素含量在 20 200µ g · ml -1 线性关系良好。

2.2.4 样品中葛根素含量测定

取愈风宁心片 10 片(素片 ) ,精密称定,研细,取细粉约 50 mg ,精密称定,置具塞锥形瓶中,精

密加入 30% 乙醇 50 ml ,闭塞称定重量,超声处理 20 min ,称定重量,用 30% 乙醇补足减失的重量,摇

匀,滤过,取续滤液作供试品溶液;取供试品溶液 10µ l ,进样测定,得片 A 的含量为 13.62 mg/ ( n =3)

B 的含量为 17.43 mg/ 片( n =3 )。

2.2.5 溶出度测定

按照《中国药典》 2000 年版二部溶出度测定方法中的第一法测定,以水为释放介质,每只转篮中

放置 3 片,测得的溶出量为平均溶出量;转速为 100 r.min -1 ,平行对片 A 、片 B 各测 6 组。

3 、结果

3.1 细粉 A 、细粉 B 的粒度分布测试结果

1   细粉 A 的粒度分布情况

   序号   粒度( um )  体积 %     累积 %     序号   粒度( um )   体积 %     累积 %                                                         

1     0.6-1.2        0.000        0.00        15     27-30          2.302        14.59

2     1.2-3.0        0.000        0.00        16     30-34          2.532        17.12

3     3.0-4.5        0.006        0.01        17     34-38          3.276        20.40

4     4.5-6.2        0.372        0.38        18     38-42          3.757        24.16

5     6.2-7.6        0.534        0.91        19     42-46          4.102        28.26

6     7.6-9.2        0.802        1.71        20     46-50          4.306        32.57

7     9.2-11.4       0.871        2.58        21     50-54          4.402        36.97

8    11.4-12.8       1.089        3.67        22     54-58          4.688        41.66

9    12.8-14.2       1.102        4.77        23     58-62          10.372       52.03

   10    14.2-15.8       1.123        5.89        24     62-66          14.249       66.28

   11    15.8-17         1.151     7.04         25     66-70          17.901       84.18

   12    17-20        1.301     8.34         26     70-75            15.618       99.80

   13    20-24        1.682     10.02        27     75-80          0.201        100.00

   14    24-27        2.266     12.29        28     80-90            0.000        100.00           

2   细粉 B 的粒度分布情况

  序 号   粒度( um )  体积 %     累积 %       序 号     粒度( um )  体积 %     累积 %                                                         

1     0.6-0.9        0.000       0.00           15       14-17           5.167    32.32

2     0.9-1.3        1.824       1.82           16       17-20          6.079       38.40

3     1.3-2.0        3.445       5.27           17       20-24          6.890       45.29

4     2.0-2.5        1.216       6.48           18       24-28          7.599       52.89

5     2.5-3.2        0.810       7.29           19       28-32          7.801       60.69

6     3.2-4.0        1.014       8.31           20       32-36          7.497       68.19

7     4.0-5.2        1.419       9.73           21       36-40          7.36        75.58

8     5.2-6.0        0.912       10.64          22       40-45          7.194       82.78

9     6.0-6.8        1.216       11.85          23       45-52          6.687       89.46

10    6.8-7.7        1.722       13.58          24       52-60          5.268       94.73

11    7.7-8.7        2.330       15.91          25       60-70          3.445       98.18

12    8.7-9.9        3.040       18.95          26       70-75          1.732       99.91

13    9.9-12      3.749       22.70          27       75-80          0.089       100.00

14    12-14       4.458       27.15          28       80-90       0.000        100.00                                                

注: 200 目筛孔内径为 75 μ m 300 目筛孔内径为 4 7 μ m 5 μ m 相当于 2000 目。

3.2 溶出度测定结果

3   愈风宁心片累积溶出率 (%)

       时间 / min        A          B          时间 / min        A              B

        10         3.2 ± 1.6      6.5 ± 7.2       40        42.9 ± 1.5   71.3 ± 1.4

        15         7.8 ± 8.1     16.2 ± 1.4       45        56.2 ± 2.3    82.4 ± 1.8  

        20        11.5 ± 5.3     26.7 ± 2.1     50        62.1 ± 5.6    91.6 ± 4.1

        25        17.8 ± 4.3     34.2 ± 1.7       55        66.8 ± 7.5    93.2 ± 5.8  

        30        24.6 ± 6.1   45.6 ± 8.2     60        69.6 ± 6.4    96.8 ± 5.2

         35        31.4 ± 2.6   56.4 ± 5.2            

注: n =6

3.3 A 、片 B 溶出度比较

4   愈风宁心片溶出度比较

   品                   T 50 / min               P

A                     43.2 ± 6.1          <0.01

                B                     32.5 ± 3.5

3.4 同种粉碎工艺技术制备不同批次制剂的溶出度稳定性比较

愈风宁心片不同批次间溶出度比较

样  品    批   号             T 50 / min              P

                       010426            43.5 ± 5.6

                A        010427            48.6 ± 2.6         <0.05

                       010428            58.5 ± 6.2

                       010424            32.8 ± 1.7

                B       010422            33.2 ± 3.4         >0.05

010421            33.0 ± 1.2

4 、讨论

4.1 植物细胞中的有效成份需经过浸润、溶胀、渗透和扩散方能溶出,超微粉碎技术一方面可使生

药细粉的表面积大大增加,提高药物的溶出速度,从而有利于药物的吸收 [4] ;另一方面超微粉碎技

可使植物药细胞破壁率达 90% ,从而使植物细胞中的有效成份直接暴露出来并进入体液,提高其生物

利用度 [5] ,这是本实验中超微粉碎技术制得的制剂溶出度远大于普通粉碎技术制得的制剂的原因所在。

有关本实验制剂的生物利用度有待进一步研究。

4.2 固体制剂的溶出度与原辅料的物化性质、制剂工艺等因素密切相关,不同厂家因采用不同的原

辅料和生产方法,必然造成溶出度有较大差异,建议应通过研究对愈风宁心片溶出度作出统一的评

标准及控制标准,以此保证其临床疗效。

4.3 采用普通粉碎技术获得的愈风宁心片不同批次间溶出度存在较大差异,原因可能与其获得的药

粉不能全部位过筛有关,葛根纤维性较强,利用普通粉碎机不能加工至全部位达到微米中药 (1 75µ m )

的细度,不仅每次粉碎所得的细粉在粒度上差异大, 而且在所含组织或部位上亦有差异,进而所含有

效成份也就不同;超微粉碎经过试验确定出全过筛( 200 目)粉碎时间是以药材全部入

药为前提的,所以各批次之间差异很小,由此看来, 利用超微粉碎技术获得的生药粉制剂,更符合中

医处方用药的要求。

4.4 转篮法测定溶出度通常为每篮放 1 片,考虑到本实验含量测定方法的线性范围及片剂的葛根素

含量,改为每篮放 3 片。

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